Zach Cregger elismerte, hogy alábecsülte, mennyire szeretnék a Resident Evil rajongói végre Leon S. Kennedy és a játékok más ismert szereplőinek történetét látni a mozivásznon. Az új Resident Evil rendezője az IGN-nek azt mondta, eredetileg azt hitte, a játékosok már önmagában annak örülni fognak, hogy valaki valódi survival horrorként közelít a sorozathoz, de később megértette azokat is, akik csalódtak amiatt, hogy ismét nem közvetlen adaptáció készült.
Cregger szerint naiv volt azt gondolnia, hogy ez önmagában elegendő lesz a rajongóknak. Mint fogalmazott, nem mérte fel, milyen erős az az igény, hogy ennyi év után végre Leon történetét is rendesen feldolgozzák. A rendező azt mondta, megérti ezt a frusztrációt, már csak azért is, mert ő maga sem nézte meg a korábbi Resident Evil-filmeket, mivel azok számára nem azt képviselték, amit a játékokban szeret.
Az új film ehelyett teljesen új főhőst kapott. Austin Abrams Bryan nevű egészségügyi futárt alakítja, aki Raccoon Cityben kerül egyre súlyosabb helyzetekbe. Cregger ugyanakkor hangsúlyozta, hogy nem egyszerűen írt egy saját horrorfilmet, majd ráragasztotta a Resident Evil nevet. Állítása szerint tudatosan a játékok hangulatát és működését próbálta átültetni a filmbe, és abban bízik, hogy ezt azok is érzékelni fogják, akik előzetesen csalódottak voltak az ismert karakterek hiánya miatt.
Ennek érdekében még a kamerakezelést is a játékokhoz igazították. Több jelenetben harmadik személyű, váll fölötti nézőpontot használtak, emellett a történet ritmusát is a survival horrorokra jellemző fokozatos fejlődéshez igazították. Bryan kezdetben kiszolgáltatott, kevés lőszerrel rendelkezik, majd egyre erősebb fegyverekhez jut, miközben egyre veszélyesebb ellenfelekkel találkozik. A filmben a t-vírus és az Umbrella Corporation is fontos szerepet kap.
Cregger azt is elmondta, hogy szándékosan nem csak hagyományos zombikra épített. Szerinte a t-vírus ennél sokkal több lehetőséget kínál, ezért különféle mutációkat és fertőzött lényeket is felhasználtak. A rendező célja az volt, hogy a film szinte végig magas fordulatszámon működjön, kevés nyugodtabb szakasszal, és folyamatosan a feszültség és a feloldás között váltson.
